En los ensayos clínicos, tanto Aβ como tau son objetivos principales para los tratamientos modificadores de la enfermedad (DMT, por sus siglas en inglés) en la EA. Desde este punto de vista, la EA podría prevenirse o tratarse de manera efectiva al disminuir la producción de Aβ y tau; prevenir la agregación o el plegamiento incorrecto de estas proteínas; neutralizar o eliminar los agregados tóxicos o las formas mal plegadas de estas proteínas; o una combinación de estas modalidades.

Se han descrito varios mecanismos patogénicos adicionales, posiblemente superpuestos con las placas de Aβ y la formación de NFT o inducidos por ellos, que incluyen inflamación, daño oxidativo, desregulación del hierro y disfunción de la barrera hematoencefálica (BBB) del metabolismo del colesterol o toxicidad de α-sinucleína.

Medicamentos para la EA aprobados por la FDA. Los AChEI donepezilo, galantamina, rivastigmina y el antagonista de NMDA memantina son los únicos medicamentos para la EA aprobados por la FDA. No se han informado diferencias significativas de eficacia entre los AChEI. El donepezilo y la rivastigmina han sido aprobados por la FDA para la EA leve, moderada y grave, mientras que la galantamina para la EA leve y moderada.

            Memantina ha sido aprobado por la FDA para la EA moderada y grave, ya sea como monoterapia o en combinación con un AChEI. La monoterapia con memantina ha demostrado beneficios a corto y largo plazo para pacientes con EA moderada a grave según lo evaluado por diferentes escalas que evalúan las actividades de la vida diaria, cognición y síntomas conductuales y psicológicos de la demencia (BPSD). La memantina se puede administrar en combinación con un AChEI, ya que tienen mecanismos de acción complementarios. Su combinación beneficia a los pacientes con efectos habitualmente aditivos, sin aumento de efectos adversos. La duración y la persistencia de la monoterapia o el tratamiento combinado con dosis más altas en la demencia moderada o incluso avanzada se asocian con una mejor función y resultados globales.

Medicamentos para el BPSD. Los antipsicóticos y los antidepresivos siguen siendo los principales medicamentos para el BPSD. Se prefieren los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina para tratar la depresión y la ansiedad. Los fármacos con efectos anticolinérgicos bajos y tolerabilidad aceptable, como la sertralina, el citalopram y el escitalopram, son más apropiados. Los antipsicóticos deben administrarse sólo cuando un riesgo significativo para la seguridad del paciente o de los cuidadores por conductas agresivas lo haga necesario. La evidencia controvertida y limitada no puede respaldar adecuadamente el uso de benzodiazepinas, estimulantes anticonvulsivos o dextrometorfano/quinidina. Los enfoques farmacológicos para el manejo de BPSD son altamente individualizados y cambiantes, dependiendo de las necesidades del paciente.

Eliminación de medicamentos superfluos y deletéreos. Los anticolinérgicos y los sedantes son medicamentos inadecuados de uso común. Estos medicamentos se prescriben a pesar de la fuerte evidencia (criterios de Beers) de que deben evitarse en personas mayores cognitivamente vulnerables debido a sus posibles efectos cognitivos adversos. mujeres postmenopáusicas.

Tratamiento de condiciones médicas subyacentes. El manejo cuidadoso de los factores de riesgo vascular (hiperlipidemia, diabetes, hipertensión) es de suma importancia para los pacientes con EA. El estado de hidratación, sueño y nutrición también debe ser monitoreado de cerca. Deben tratarse los trastornos de la función tiroidea o los electrolitos, las deficiencias de vitamina B12, folato, vitamina D o las afecciones y enfermedades sistémicas que pueden afectar la cognición (infecciones, p. ej., infección del tracto urinario, dolor, estreñimiento).

            Persisten los arduos esfuerzos de investigación para desarrollar DMT efectivos para la EA, así como terapias sintomáticas. Diversos estudios continuos en humanos de fase 1, 2 y 3 se centran en varios objetivos de tratamiento en la EA. Dada la experiencia reciente de una alta proporción de falta de éxito en los ensayos clínicos de la EA con agentes terapéuticos, los ensayos más recientes parecen fortalecidos por la integración de desarrollos en biomarcadores de la EA, de la orientación de un único resultado primario, especialmente en estudios prodrómicos de la EA, de la inscripción de poblaciones anteriores y los diseños de ensayos innovadores, por ejemplo, infección del tracto urinario, dolor, estreñimiento.

            Al mismo tiempo, la investigación innovadora tiene como objetivo el desarrollo de herramientas de diagnóstico más sofisticadas (biomarcadores de EA de neuroimagen, fluidos, proteómicos y genómicos), mientras que los estudios de prevención de la enfermedad también están en curso.

            Si todos estos esfuerzos de investigación llegan a buen término, se podría aplicar un contexto efectivo de “medicina de precisión” en cada paciente con EA en un futuro próximo: se proporcionará eliminación de factores de riesgo, tratamiento de enfermedades comórbidas y asesoramiento personalizado para la modificación del estilo de vida. Se analizará un perfil de evaluación neuropsicológica y biomarcadores de la EA. Posteriormente, el paciente puede comenzar con una combinación de DMT adaptada a sus requisitos genéticos, de neuroimagen, bioquímicos y neuropsicológicos.

            Además, y más allá de cualquier perspectiva de DMT, los médicos siempre deben mantener un tratamiento de la EA centrado en el paciente/cuidador. Establecer una fuerte alianza terapéutica con el paciente y sus cuidadores con un enfoque holístico y realista que involucre técnicas de psicoeducación, conductuales y ambientales; planificación anticipada para futuras necesidades de atención; y el tratamiento farmacológico apropiado es no sólo un cuidado eficiente sino también ético en la EA.