Autor: Dr. Alejandro Dapelo, Cardiólogo, Clínica Bío Bío, Miembro del Departamento de Prevención, Sociedad Chilena de Cardiología

Introducción: 

La elevación del colesterol LDL (C-LDL) y la apolipoproteína- B son la principal causa modificable de enfermedad ateroesclerótica cardiovascular y por lo tanto constituyen el objetivo primario de todo tratamiento hipolipemiante. De acuerdo a las guías recientes Europeas (ESC) y Americanas (ACC/AHA), para el manejo de lípidos, se enfatiza la importancia del colesterol LDL en la reducción del riesgo cardiovascular. Ambas guías se enfocan en una terapia preventiva destacando la importancia de identificar pacientes con riesgo cardiovascular muy alto e indicando tratamiento con objetivos de C- LDL tan bajos como sea posible, con metas <55 mg/dL (Guías ESC) y < 70 mg/dL (Guías ACC/AHA) en riesgo CV muy elevado. En Prevención secundaria cardiovascular el riesgo es mayor con el aumento de colesterol LDL y la reducción depende de la disminución absoluta de sus niveles. Para alcanzar dichas metas se destaca el rol de las terapias clásicas y de agentes emergentes con probada eficacia.

Tabla adaptada de New cardiovascular prevention guidelines: How to optimally manage dyslipidaemia and cardiovascular risk in 2021 in patients needing secondary prevention? Atherosclerosis 319 (2021) 51–61. ¹

Terapias aprobadas para bajar el C-LDL:²

• Las estatinas constituyen la terapia hipolipemiante más utilizada y se dividen en tres categorías de acuerdo a las guías ACC/AHA: alta, moderada y baja intensidad (50%, 40% y 30% de disminución del C-LDL, respectivamente).
• Ezetimiba es la droga no estatina más utilizada y que interfiere en la absorción intestinal del colesterol (20% de disminución del C-LDL) con indicación habitual agregada junto a una terapia de estatina.
• Los secuestradores de sales biliares (colestiramina, colestipol y colesevelam) disminuyen el pool entero-hepático de colesterol e indirectamente disminuyen la síntesis del receptor de LDL, reduciendo los niveles de C-LDL. Tienen mala tolerancia digestiva.
• Los Inhibidores de PCSK9, la terapia más innovadora, baja los niveles de colesterol LDL entre 43 y 64 % (alirocumab y evolocumab, respectivamente), son útiles en individuos con enfermedad avanzada, grandes placas de ateroma como ocurre en diabetes, enfermedad poli vascular, posterior a cirugía de by-pass coronario post SCA (Síndrome Coronario Agudo), hipercolesterolemia familiar (HF) e intolerancia a estatinas.³

Una terapia con estatinas de alta intensidad puede bajar el colesterol LDL en un 50% a dosis máximas y puede reducir significativamente el volumen de la placa. Si se asocia con ezetimiba, la reducción alcanza hasta un 60 % y con un inhibidor de PCSK9 hasta un 80%. Estos últimos, han demostrado tener efectos antiinflamatorios y antitrombóticos. Las guías ESC recomiendan su uso post SCA, en pacientes en los que no se alcanzan las metas de C-LDL con dosis máximas de estatinas más ezetimiba. Lo mismo es válido para pacientes con DM2 con eventos CV previos.⁴

Los pacientes con enfermedad vascular periférica tienen enfermedad coronaria concomitante en un 60% y con frecuencia son polivasculares con muy alto riesgo. En el estudio FOURIER, se observó una significativa reducción de eventos CV y periféricos con tratamiento agregado con inhibidores de PCSK9.³

Dislipidemia no LDL/hipertrigliceridemia: 

Tanto las Guías ESC como las ACC/AHA recomiendan tratar las hipertrigliceridemias moderadas y severas por riesgo aumentado de SCA y pancreatitis. Los ácidos grasos omega 3 compuestos por ácido eicosapentaenoico (icosapent- ethyl) utilizados en conjunto con una estatina de baja intensidad pueden disminuir el riesgo de eventos coronarios mayores (19%), siendo aprobados en EEUU como una terapia secundaria agregada a la estatina.⁵

Diabetes /síndrome metabólico

Las guías americanas Clinical Endocrinologists/ACE recomiendan una meta de C-LDL < 55 mg/dL en pacientes diabéticos con riesgo extremo de SCA (ECV establecida, ERC etapa 3 o 4 y/o HF heterocigota.

Lipoproteína (a) [Lp(a)] elevada 

La elevación de la Lp(a) se asocia a aumento de ECV, estenosis aórtica y trombosis venosa. El estudio FOURIER mostró disminución de eventos CV mayores con evolocumab y estudios en fase 3 mostraron disminución de riesgo con alirocumab. Se han obtenido reducciones significativas de Lp(a) con tecnologías de “inhibición antisense de oligonucleótidos” pero deben esperarse estudios clínicos. 

Enfermedad renal crónica (ERC)

La ERC se asocia a riesgo aumentado de ECV y muerte. La terapia combinada simvastatina/ ezetimiba redujo en un 17% los eventos CV mayores y en un 28% la revascularización. Se estimó una reducción de un 19% de eventos adversos mayores por cada 1 mmol/L (39 mg/dL) de reducción de C-LDL.¹

Antitrombóticos

Recientes estudios muestran que rivaroxabán 2,5 mg 2 veces al día asociado a aspirina reduce significativamente el riesgo de eventos CV mayores (25%) en pacientes de alto riesgo con enfermedad ateroesclerótica CV (EACV) estable, agravada por enfermedad polivascular (CC (cardiopatía coronaria), EAP (enfermedad arterial periférica) o ambas).¹

Terapias emergentes reductoras de C-LDL 

Terapias emergentes incluyen inclisiran, ácido bempedoico y evinacumab. El ácido bempedoico ya fue aprobado en HF o EACV que requieren reducción adicional de C-LDL. El inclisiran interfiere la expresión del PCSK9 hepático específico con reducciones del C-LDL (50 %), Lp(a) (25%) y otras lipoproteínas aterogénicas incluyendo ApoB.⁶

Sites and targets of lipid-lowering therapies. Approved drugs/drug classes are in black font; agents under development are in grey font. *Also known as TQJ230. ANGPTL3, angiopoietin-like 3 protein; Apo(a), apolipoprotein A; ATP, adenosine triphosphate; HMG-CoA, 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme; LDL-C, low-density lipoprotein cholesterol; Lp(a), lipoprotein(a); mAb, monoclonal antibody; NPC1L1, Niemann-Pick C1-like protein 1; PCSK9, proprotein convertase subtilisin/kexin type 9.¹

Resumen

Múltiple evidencia ha demostrado en el C-LDL su condición de factor de riesgo principal modificable de EACV con metas cada vez en niveles lo más bajo posible que ya alcanzan los 40 mg/dL. Las Guías ESC y ACC/AHA destacan la importancia de reducir el C-LDL y apolipoproteínas para reducir el riesgo CV. Las Guías ACC/AHA han enfatizado la identificación de pacientes de muy alto riesgo con EACV establecida y otros factores de riesgo (DM, HTA, EAP, ERC, hipertrigliceridemia). Han aparecido agentes emergentes hipolipemiantes para uso aislado o combinado con gran potencia, que ya han ocasionado cambios recientes en las Guías. Se han generado nuevos paradigmas tales como iniciar terapia reductora de C-LDL en forma más precoz y combinación de 3 drogas.

Referencias:

1. New cardiovascular prevention guidelines: How to optimally manage dyslipidaemia and cardiovascular risk in 2021 in patients needing secondary prevention? Atherosclerosis 319 (2021) 51–61; http://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2020.12.013
2. S.M. Grundy, et al., AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ ASPC/NLA/PCNA guideline on the management of blood cholesterol: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on clinical practice guidelines, Circulation 139 (25) (2018) e1082–e1143, 2019.
3. M.S. Sabatine, et al., Clinical benefit of evolocumab by severity and extent of coronary artery disease, Circulation 138 (8) (2018) 756–766.
4. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias; European Heart Journal, Volume 41, Issue 1, 1 January 2020, Pages 111–188.
5. S.J. Baum, K.P. Scholz, Rounding the corner on residual risk: implications of REDUCE-IT for omega-3 polyunsaturated fatty acids treatment in secondary prevention of atherosclerotic cardiovascular disease, Clin. Cardiol. 42 (9) (2019) 829–838, http://doi.org/10.1002/clc.23220 
6. . K.K. Ray, et al., Inclisiran in patients at high cardiovascular risk with elevated LDL cholesterol, N. Engl. J. Med. 376 (15) (2017) 1430–1440.

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