Os transtornos de ansiedade figuram entre os motivos mais comuns de consultas médicas e atingem cerca de 264 milhões de pessoas em todo o mundo.1 A despeito da ampla variedade de opções terapêuticas, a complexidade das bases neurobiológicas da ansiedade é refletida pelo grande obstáculo clínico representado
por esses transtornos, especialmente no que se refere ao diagnóstico, tratamento e presença de comorbidades. A depressão e a ansiedade frequentemente representam transtornos comórbidos em pacientes com dor crônica.2,3 Ademais, pacientes com dor crônica também apresentam risco aumentado de suicídio.4

Os fármacos antidepressivos, que são também utilizados para o tratamento dos transtornos de ansiedade, têm sido amplamente usados para o tratamento de várias condições de dor crônica e neuropática, entretanto, a prevalência de ansiedade resistente ao tratamento é considerável, uma vez que as taxas de resposta ao tratamento parecem variar entre 50% e 60%, enquanto as taxas de remissão variam entre cerca de 25% e 35%.5,6

Considerando estas limitações, drogas com efeito ansiolítico se tornam ferramentas de grande interesse clínico, especialmente se apresentarem um mecanismo de ação distinto das drogas consideradas clássicas, uma vez que podem ser úteis para o tratamento de um grupo de pacientes que não respondem ao tratamento
padrão e/ou que apresentam comorbidades, como, por exemplo, a dor crônica. Neste contexto, a pregabalina é um fármaco que se destaca como uma ferramenta útil para o tratamento de transtornos de ansiedade e dor.7-11 Sintetizada em 1990 pelo químico Richard B. Silverman, cujo objetivo era, inicialmente, desenvolver
um fármaco anticonvulsivante,12 a pregabalina foi aprovada na União Europeia e pelo FDA, nos Estados Unidos, em 2004, para uso no tratamento de epilepsia, dor neuropática diabética e neuralgia pós-herpética.13 Evidências posteriores destacaram seu uso potencial para tratamento dos transtornos do espectro da ansiedade, especialmente Transtorno de Ansiedade Generalizada (TAG).14,15

O mecanismo de ação preciso relacionado aos efeitos ansiolíticos da pregabalina não foi, até então, amplamente esclarecido, e, apesar de a estrutura da pregabalina ser semelhante ao do ácido gama aminobutírico (GABA),16,17 os ensaios de binding demonstram uma improvável modulação direta na neurotransmissão GABAérgica.18

Por outro lado, a pregabalina apresenta alta afinidade às proteínas dos tipos 1 e 2 da subunidade α2δ dos canais de cálcio dependentes de voltagem do tipo P/Q, o que alguns autores relacionam como um possível mecanismo para o efeito ansiolítico deste fármaco.16 A ligação à subunidade α2δ dos canais de cálcio dependentes de voltagem leva a reduções na disponibilidade e nos efeitos dos neurotransmissores excitatórios em diversas regiões do cérebro relacionadas à neurobiologia da ansiedade, como córtex, amígdala e hipocampo.8,19 Além disso, a pregabalina reduz a síntese de sinapses excitatórias e bloqueia a inserção de novos canais de cálcio dependentes de voltagem na membrana celular, efeitos que, em conjunto, modulam as vias de neurotransmissão que podem estar hiperestimuladas durante os processos patofisioló-gicos dos transtornos de humor, especialmente de ansiedade.20,21

Pouco antes de sua aprovação pelas principais agências reguladoras internacionais, alguns ensaios clínicos já sugeriam o uso da pregabalina para o tratamento de transtornos de ansiedade.14,15 Um estudo duplo-cego com 276 pacientes diagnosticados com TAG indicou um efeito ansiolítico nos pacientes que receberam pregabalina (150 mg ou 600 mg) e lorazepam comparado aos pacientes tratados com placebo através da pontuação na escala Hamilton Rating Scale for Anxiety (HRSA). De maneira interessante, o estudo indicou um efeito terapêutico de curto prazo da pregabalina, uma vez que as avaliações da primeira semana de tratamento com este fármaco mostraram uma redução na pontuação da escala HRSA em comparação ao placebo.14

O efeito terapêutico de longo prazo da pregabalina foi investigado em um ensaio duplo-cego e multicêntrico contando com 135 pacientes tratados com pregabalina ou placebo, e a escala de Liebowitz Social Anxiety Scale (LSAS) foi utilizada. Os resultados demonstraram uma diminuição na pontuação total no LSAS nos pacientes tratados com 600 mg de pregabalina em comparação ao placebo (p = 0,024). Além disso, em algumas medidas secundárias, incluindo as subescalas de LSAS de medo total, evasão total, medo social e evasão social, e na Brief Social Phobia Scale foram encontradas diferenças significativas nos pacientes tratados com 600 mg de pregabalina em comparação ao placebo.7

Nesse sentido, diversos estudos demonstram o efeito ansiolítico promissor e a segurança da pregabalina comparando, inclusive, com outros fármacos utilizados como primeira escolha para o tratamento da TAG.

Ademais, os efeitos clínicos da pregabalina parecem ter um menor período de latência comparado aos Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina (ISRS) e Inibidores Seletivos de Recaptação de Noradrena-lina (ISRN), como sertralina e venlafaxina, por exemplo (dados que favorecem a pregabalina como uma vantajosa opção terapêutica).22-24

Além disso, em pacientes com TAG apresentando insônia clinicamente significativa, o tratamento com pregabalina em doses a partir de 300 mg levou à melhora da insônia, assim como da ansiedade, com melhor tolerância comparado aos fármacos benzodiazepínicos.25

Na população idosa, a ansiedade representa um obstáculo clínico considerável. Portanto, há um grande interesse clínico em alternativas terapêuticas para o tratamento farmacológico adequado da ansiedade geriátrica.26-28 Nesse sentido, o ensaio clínico de Montgomery et al., publicado em 2008, avaliou o efeito terapêutico da pregabalina no transtorno de ansiedade nessa população.29

O estudo incluiu 273 pacientes acima de 65 anos diagnosticados com TAG que foram tratados com pregabalina em doses de 150 mg ou 600 mg durante oito semanas.29 No geral, a pregabalina foi bem tolerada pelos pacientes, sendo que as taxas de descontinuação devido a efeitos adversos foram semelhantes entre os
grupos pregabalina e placebo (10,7% e 9,4%, respectivamente).

Além disso, a eficácia da pregabalina foi demonstrada pela redução de dois pontos a mais que o placebo na pontuação total de HRSA. Ainda, no grupo tratado com pregabalina houve significativa melhora clínica nos fatores psíquicos e somáticos do HRSA, bem como maior redução na escala média de Hamilton Rating Scale for Depression (HRSD) (-5,48 vs. -4,02; p<0,05).29

Em conjunto, os dados indicam que a pregabalina é bem tolerada e eficaz para o tratamento da ansiedade no grupo etário dos idosos de maneira clinicamente equivalente aos adultos jovens.29 Por outro lado, a literatura indica que a prescrição de pregabalina para idosos deve ser realizada com cautela, visando minimizar a
incidência de doenças renais, devido ao uso frequente de polifarmácia.8

Outro grupo etário especialmente suscetível à precipitação de transtornos de ansiedade são as crianças e adolescentes. Estima-se que aproximadamente 10% de todas as crianças e adolescentes atendam aos critérios de diagnóstico para pelo menos um transtorno de ansiedade.30 Contudo, até o momento, as evidências do uso clínico de pregabalina nessa faixa etária são escassas. Apenas um estudo clínico e duplo-cego, dentro do contexto específico da ansiedade frente a um tratamento dentário (chamada de “dental anxiety”), avaliou o efeito ansiolítico da pregabalina em crianças.31

Foi observada significativa redução na média do escore de ansiedade (33%) no grupo tratado com pregabalina em relação aos pacientes que receberam o placebo.31 Esses dados demonstram um potencial clínico interessante, mas evidenciam a necessidade de que sejam conduzidos estudos mais aprofundados acerca do efeito ansiolítico da pregabalina para o tratamento de transtornos de ansiedade na infância e adolescência.

Nesta direção, estudos de metanálise sugerem a eficácia da pregabalina em relação ao placebo para o trata-mento de TAG, salientando ainda a ausência de diferenças significativas em termos de eficácia em relação aos benzodiazepínicos,4 mas com a vantagem notável de menores taxas de descontinuação.32,33

Além disso, nas doses geralmente utilizadas na clínica (entre 150 mg e 600 mg/dia) a maioria dos efeitos secundários notificados (sonolência e tontura), bem como os efeitos de retirada são dependentes da dose e desaparecem com o tempo.17,34 De maneira complementar, além dos dados supracitados, algumas revisões destacam a eficácia da pregabalina em situações de comorbidade frequentes com a TAG, como o abuso de álcool e benzodiazepínicos, tanto com relação à fase de abstinência quanto para a prevenção da recaída.35

Considerando o efeito da pregabalina sobre a TAG e modulação da dor, Arnold et al. demonstraram que, apesar de eficaz, o efeito deste fármaco sobre a dor independe do seu efeito nos sintomas de ansiedade ou humor. Além disso, a pregabalina reduziu a dor em pacientes com ou sem ansiedade ou sintomas depres-sivos, sugerindo que a pregabalina seria eficaz em pacientes com ou sem esses sintomas psiquiátricos
comórbidos.36 No entanto, por se mostrar eficaz no tratamento tanto da dor quanto da TAG, a escolha deste fármaco para o tratamento em pacientes com esta comorbidade poderia ser considerado.